Родился в Бруклине, Нью-Йорк. Жил на Гавайях, Колорадо и Хайалиа Майами. Его карьера началась с изучения актерского мастерства в Американском Театре Станиславского В Нью-Йорке и в Студии Актеров. Ранние годы Д'Онофрио в театре были отмечены маленькими ролями и маленькими зарплатами. Ему пришлось даже поработать вышибалой, чтобы оплатить свои счета. Его дебют состоялся в комедии "Первый поворот", затем его пригласил Стэнли Кубрик в "Заполненный металлический жакет", а после была "Фантастическая пицца" где он сыграл с Джулией Робертс. "JFK" принес ему хорошую критику и репутацию крепкого актера. Не смотря на то, что предложения о съемках поступают к нему довольно часто, Винсент очень разборчив в ролях.