Уиллем Дэфо родился 22 июля 1955 года в Эпплтоне (штат Висконсин, США). Седьмой ребенок в семье с восемью детьми, лишь он один решил избрать артистическую стезю - остальные стали адвокатами или медиками. Впрочем, начало его карьеры оказалось своеобразным- после недолих занятий на курсах драмы в Висконсинском университете, Уиллем Дэфо в еще несовершеннолетнем возрасте отправился в Милуоки, где стал работать в авангардном `Theatre X`, в котором провел два года в гастрольных турах по США и Европе. Затем, в 1977 году, актер получил место в манхэттенской труппе `Performance Group`, а вскоре он завоевал сердце ее художественного руководителя, Элизабет Ле Компт. Позже вместе с нею Уиллем Дэфо основал прославившуюся труппу `Wooster Group`. После более чем десятка представлений он сыграл свою дебютную кинороль в фильме Майкла Чимино `Небесные врата`. Потом была работа с режиссером Кэтрин Бигелоу на картине `Нелюбимый`, в котором он исполнил роль поэта - байкера.
  В 1985 году актер привлек к себе внимание в фильме Уильяма Фридкина `Жить и умереть в Лос - Анджелесе`, а годом позже роль сержанта Илайса в саге Оливера Стоуна `Взвод` (1986) принесла ему номинацию на `Оскар`. Но самая известная роль Уиллема Дэфо - Иисус Христос в вызвавшей в свое время столько шуму ленте Мартина Скорсезе `Последнее искушение Христа`. Кроме того, актер работал с такими режиссерами, как Алан Паркер, Дэвид Линч, Филип Нойс, снимался с Сьюзан Сарандон, Харрисоном Фордом, Харви Кайтелем, Микки Рурком, Джином Хекманом. Из последних работ актера можно упомянуть фильмы `Скорость 2', `Баския` и 'Человек-Паук'.
  Он играет грешников и святых, полицейских и преступников, военных и поэтов. Он может быть кем угодно. Вим Вендерс сказал про него: "Он включает усмешку убийцы, но в следующий момент - опять милый человек".